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Apr 26, 2023

Previsões confiáveis ​​de estruturas cristalinas a partir dos primeiros princípios

Volume de comunicações da natureza

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 3095 (2022) Citar este artigo

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Foi desenvolvido um método barato e confiável para previsões de estrutura de cristal molecular (CSPs). O novo protocolo CSP parte de um gráfico bidimensional do(s) monômero(s) do cristal e não utiliza informações experimentais. Usando resultados de cálculos de mecânica quântica para dímeros moleculares, um campo de força baseado em monômero rígido de dois corpos (aiFF) preciso para o cristal é desenvolvido. Como os CSPs com aiFFs são essencialmente tão caros quanto os FFs empíricos, dezenas de milhares de polimorfos plausíveis gerados pelos procedimentos de empacotamento de cristais podem ser otimizados. Aqui mostramos a robustez deste protocolo que encontrou o cristal experimental dentro dos 20 polimorfos previstos mais estáveis ​​para cada uma das 15 moléculas investigadas. A classificação foi ainda mais refinada pela realização de cálculos periódicos de teoria funcional de densidade (DFT) mais correção de dispersão (pDFT + D) para esses 20 polimorfos mais bem classificados, resultando no cristal experimental classificado como o número um para todos os sistemas estudados (e o segundo polimorfo, se conhecido, classificado entre os primeiros). Alternativamente, os polimorfos gerados podem ser usados ​​para melhorar os aiFFs, o que também leva a previsões de nível um. O protocolo CSP proposto deve resultar em aiFFs substituindo FFs empíricos na pesquisa CSP.

As propriedades dos sólidos cristalinos dependem criticamente da forma polimórfica de uma determinada substância e muitos cristais podem existir em várias dessas formas1,2. O conhecimento de possíveis formas polimórficas estáveis ​​de um cristal é de particular importância para a indústria farmacêutica3. Se um polimorfo diferente daquele obtido em laboratório cristalizar durante a fabricação de um medicamento, ele terá propriedades físico-químicas diferentes e poderá levar a efeitos terapêuticos indesejáveis, dois exemplos são o ritonavir4,5 e a rotigotina6,7,8. Assim, no processo de desenvolvimento de fármacos, deseja-se saber se o polimorfo utilizado é termodinamicamente a forma mais estável em condições ambientais. Na indústria de defesa, o desenvolvimento de materiais energéticos é caro e altamente perigoso9,10 e o conhecimento a priori da estrutura cristalina de materiais fictícios permitiria a triagem acelerada de tais materiais. A indústria de semicondutores também pode se beneficiar desse conhecimento11. Os métodos CSP respondem a essas necessidades encontrando um conjunto de polimorfos cristalinos mais estáveis ​​de uma determinada molécula a partir de seu diagrama bidimensional e não usando nenhuma informação experimental específica para esta molécula.

CSPs confiáveis ​​para cristais moleculares a partir do conhecimento de apenas diagramas bidimensionais de monômero(s) eram quase impossíveis por muito tempo. Em 1988, Maddox12 descreveu a falha dos CSPs como um escândalo contínuo nas ciências físicas e afirmou que, em geral, mesmo os sólidos cristalinos mais simples representam um grande desafio. Em meados da década de 1990, Gavezzotti13 fez a pergunta fundamental: 'As estruturas cristalinas são previsíveis?', e sua resposta foi 'Não'. Em resposta a essa crítica, o Cambridge Crystallographic Data Center (CCDC) realizou uma série de testes "cegos"14,15,16,17,18,19 fornecendo apenas diagramas bidimensionais de monômeros de cristais que foram medidos, mas não publicados e pedir a grupos de pesquisa que apresentem suas previsões, com os resultados do primeiro teste publicados em 2000. Embora o campo tenha avançado significativamente desde o primeiro teste, os resultados do último, 6º teste19, ainda não são totalmente satisfatórios. Os grupos participantes alcançaram a taxa de sucesso entre 13% e 57% (não incluindo os polimorfos C e E do sistema XXIII), onde o sucesso significa que o polimorfo experimental foi encontrado entre polimorfos em duas listas contendo 100 polimorfos cada.

Deve-se observar aqui que as previsões de estruturas de cristais são realmente um problema difícil para a ciência física, ao contrário do que Maddox12 sugeriu. A razão é a alta dimensionalidade do espaço conformacional e cristalográfico resultando em milhares de polimorfos plausíveis produzidos por amostragem deste espaço dentro de uma janela relativamente estreita de energias e densidades de rede. As distâncias energéticas entre polimorfos consecutivos ordenados pela energia da rede são da ordem de 1 kJ/mol na extremidade de baixa energia, o que requer precisões quase impossíveis de alcançar por FFs empíricos. Além disso, para polimorfos observados experimentalmente, as diferenças entre suas energias de rede computadas são da mesma ordem20.